字嗣通，薛曜的堂兄弟，名相魏徵外孙。早年与郭振、赵彦昭同学于国子监太学，其后登进士科，又于长寿三年(694)举临难不顾、徇节守邦科。曾任彭山县令。神功元年(697)见任中书舍人，负责中书省内的诏书起草事务。圣历二年(699)正月，控鹤监初置，稷以才敏文学之士召为供奉。曾为武后《昇仙太子碑》检校勒碑使。寻改奉宸大夫，参与编撰《三教珠英》。景龙二年(708)置修文馆学士，稷以谏议大夫充任直学士。当时学士并为天下文华之选，从帝游幸，帝有所感，学士属和，时人荣之。稷存世诗篇大都出自中宗朝应制之作，其内容或无可取，然其形式力求工致，声律尤见精善，与李峤、崔融、宋之问齐名，张说有“良金美玉，无施不可”之誉。著名的《秋日还京陕西十里作》，其雅正冲淡，体合风骚，骎骎乎盛唐气象，尤见称于杜甫。
薛稷仕途，始显达于睿宗朝。史记睿宗在藩时，留意小学，尤重书法，尤其赏识薛稷工书善画和博学鉴识的才华，将他的第五女仙源县主 (后册封公主，晋凉国公主)下嫁给薛稷之子薛伯阳，结为儿女亲家。受禅即位后，更见器重，累拜为中书侍郎、参知政事。寻因与中书令锺绍京争权，改左散骑常侍。其后历工部、礼部尚书，官至太子少保，史称“薛少保”。又以翊赞之功，封爵晋国公。睿宗以其为姻亲，常招引出入宫内，参与朝政，时有恩绝群臣之称。开元元年(713)窦怀贞伏诛，稷以知其谋，赐死于万年狱中，年六十五。
薛稷多才艺，善画，尤以画鹤著名，号称一绝，杜甫《通泉县署壁后薛少保画鹤》有称：“薛公十一鹤，皆写青田真……低昂各有意，磊落如长人。佳此志气远，岂惟粉墨新。万里不以力，群游森会神。威迟白凤态，非是仓鹒邻……赤霄有真骨，耻饮污池律。冥冥任所往，脱略谁能驯。” 《宣和画谱》也说薛稷画鹤，能得其神，宜其精绝千古，有评：“世之养鹤者多矣……然画鹤者少有精者，凡顶之浅深，蔑之撤淡，喙之长短，胫之细大，膝之高下，未尝见有一一能写生者也。又至于别其雄雌，辨其南北，尤其所难。虽名手号为善画，而画鹤以托爪傅地，亦其失也。故(薛) 稷之于此，颇极其妙，宜得名于古今焉。”“故言鹤必称稷，以是得名” 云。唐著名诗人如李白、宋之问诸人亦有诗歌赞述之。
稷出身太学，日习书一幅，受是时虞、褚书风的影响。及长，得舅氏魏叔瑜的传授。家中又多虞世南、褚遂良等人的手札表疏，稷一一锐意临仿，穷年不倦。其后供奉内廷，获观秘府所藏锺、张、二王等魏晋名迹，赏玩追摹，遂与中表兄弟魏华以书并名天下，开元名相张说誉之谓“前有虞、褚，后有薛、魏”。后之论书家，去魏补欧(欧阳询)，列欧、虞、褚、薛为“初唐四家”。时称“买褚得薛，不失其节”。不过，细究之，他与褚仍有小别。他并没有进一步发展褚字晚期婀娜多姿的风格，而是在“疏瘦劲炼”上狠下功夫，因此能“结字疏通，又自别为一家。”
薛稷行、楷书，始见称于开元中叶张怀瓘所撰之《书断》，并入能品，且立传称：“书学褚公，尤尚绮丽媚好，肤肉得师之半，可谓河南公之高足，甚为时所珍尚。”杜甫曾见其普赞寺题额三大字，笔势雄健，有《观薛少保书画壁》诗赞云：“仰看垂露姿，不崩亦不骞。郁郁三大字，蛟龙岌相缠。”董逌《广川书跋》承息唐人，视作褚氏嫡嗣，其卷七有评曰：“薛稷于书，得欧、虞、褚、陆(陆柬之)遗墨至备，故于法可据。然其师承血脉，则于褚为近。至于用笔纤瘦，结字疏通，又自别为一家。”“用笔纤瘦”，出于刻意，乃一时代作风，不特薛稷如是，他的堂兄弟薛曜则更少丰润。稷之书法出自褚氏，虽时有新奇能别成风神，然终因“超石鼠之效能，愧隋珠之掩类”，未能尽脱褚氏规模而独张一军。名列“初唐四家”，实见逊色，其所以附骥欧、虞、褚者，斯盖论书者为求得偶数矣!存世的《信行禅师碑》，越王贞撰，神龙二年(706)立在长安，是其代表作。
